XNW27011联合免疫治疗CLDN18.2胃癌一线 I/II期临床试验

药物介绍： XNW27011是上海信诺维生物医药有限公司自主研发的一款靶向CLDN18.2的抗体偶联药物（ADC），属于治疗用生物制品1类新药。

药物机制： XNW27011的作用机制是通过其特异性单克隆抗体部分精准识别并结合肿瘤细胞表面高表达的CLDN18.2蛋白，随后整个复合物被肿瘤细胞内吞。进入细胞后，在溶酶体酸性环境中，其可切割连接子（基于TMALIN®平台的三肽连接子）被酶切断裂，释放出高效的小分子毒素载荷YL0010014。该毒素是一种强效的拓扑异构酶I抑制剂，能够导致肿瘤细胞DNA损伤并诱导细胞凋亡，从而实现对CLDN18.2阳性肿瘤细胞的精准杀伤。该药物的药物抗体比（DAR）为8，具有较高的载荷携带效率。

研究基本信息
试验分期：I期，II期
试验名称：一项评价XNW27011联合用药治疗在CLDN18.2表达的晚期胃/胃食管结合部腺癌参与者中的有效性、安全性和耐受性的开放、多中心的Ib/II期临床研究
适应症：CLDN18.2表达的晚期胃/胃食管结合部腺癌

用药方案详情
试验药组：Ib期扩展阶段B队列XNW27011联合替雷利珠单抗和卡培他滨
给药方案：XNW27011 3.0或2.4mg/kg静脉输注；替雷利珠单抗200mg静脉输注；卡培他滨1000mg/m2或750mg/m2口服餐后30min一日2次；奥沙利铂130mg/m2或100mg/m2静脉输注替雷利珠单抗输注结束后30~60分钟给药

患者权益
1. 可免费获得研究药物XNW27011联合用药治疗
2. 可获得研究相关的免费检查与实验室检测
3. 研究期间可获得专业医护团队的定期随访与监测
4. 患者随机入组并完成首次用药后可获得项目结算
5. 有权在研究过程中随时自愿退出，无需说明理由

入选重点
✅ 年龄≥18岁，组织学或细胞学确诊不可切除局部晚期或转移性胃/胃食管结合部腺癌
✅ CLDN18.2表达IHC≥2+且肿瘤细胞≥10%，既往未接受晚期系统治疗或一线治疗失败
✅ ECOG PS评分≤1分，至少有一个可测量病灶，器官功能符合标准
❌ HER2阳性，或既往接受过CLDN18.2靶向ADC/CAR-T、拓扑异构酶类ADC药物治疗
❌ 存在严重心脑血管疾病、活动性感染、自身免疫性疾病或其他严重合并症

入选标准
1. 参与者愿意并能够提供书面知情同意书，或由法定授权代表提供知情同意书。
2. 年龄≥18岁（以签署知情时间为准）。
3. 经组织学或细胞学确认的局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部腺癌。提供满足检测要求的福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)肿瘤组织切片样本进行CLDN18.2或PD-L1表达检测。
4. 剂量探索阶段需CLDN18.2表达IHC≥2+且肿瘤细胞≥10%；剂量扩展阶段按研究设计入组。
5. 既往治疗要求：A队列既往治疗线数≤1线；B、C队列既往未接受过针对晚期疾病系统治疗者。
6. PD-1/PD-L1抑制剂治疗进展需满足接受至少两次该类药物治疗且有客观影像学进展。
7. ECOG PS评分≤1分。
8. 预期寿命≥12周。
9. 至少有一个RECIST 1.1标准可测量病灶。
10. 足够的器官功能，包括血常规、肝功能、肾功能、凝血功能、白蛋白、QTc间期、LVEF等指标符合要求，且筛选前14天内未使用血液成分和/或造血生长因子治疗。
11. 有生育能力的女性参与者需在研究期间及末次给药后至少180天内使用高效避孕方法，且入选前7天血妊娠试验阴性。
12. 有育龄期女性伴侣的男性参与者需在研究期间及末次给药后至少180天内采取有效避孕措施，且不捐献精子。

排除标准
1. HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+且原位杂交阳性），或既往接受抗HER2治疗后HER2仍阳性。
2. 既往对单克隆抗体、替雷利珠单抗、研究用化疗药物及其辅料有≥3级过敏反应或不耐受。
3. 既往对拓扑异构酶I抑制剂或XNW27011配方辅料有严重过敏反应或不耐受。
4. 既往病史及现病史满足以下任意一条：
a. 有免疫缺陷疾病史、器官移植史、异基因造血干细胞移植史。
b. 首次给药前6个月发生心肌梗死、主动脉夹层；12个月内有需住院的充血性心力衰竭、重度/不稳定型心绞痛、冠状动脉成形术/支架植入术、旁路移植术；NYHA 3~4级心力衰竭；控制不良的高血压。
c. 合并活动性自身免疫性疾病，过去2年内需全身性治疗（甲状腺素、胰岛素、生理性皮质类固醇替代治疗除外）。
d. 合并严重疾病：活动性消化道出血、消化性溃疡、肠梗阻、肠麻痹、肺栓塞、活动性结核、肝性脑病、肝肾综合征、Child-Pugh B级及以上肝硬化、肾功能衰竭、控制不良糖尿病；气管/消化道/肛管支架植入术后；贲门/幽门梗阻影响进食/胃排空；持续反复呕吐；需立即干预的食管/胃静脉曲张；严重心节律/传导异常；静脉血栓栓塞未治疗或治疗未稳定≥14天；非感染性肺炎/间质性肺病史且肺部功能严重受损。
e. 既往有严重脑血管疾病/事件史，包括一过性脑缺血发作、中风、颅内出血（首次给药前6个月内）。
f. 既往或当前患有难以控制的精神病或药物滥用，无法配合研究。
g. HIV感染、梅毒感染、活动性HBV或HCV感染。
h. 首次给药前2周内需全身抗生素、抗病毒或抗真菌治疗的活动性感染；筛选期/首次给药日存在不明原因发热且体温>38.0°C（肿瘤热除外）。
i. 首次给药前5年内患有多种原发性恶性肿瘤（已治愈的非黑色素瘤皮肤癌、原位疾病、甲状腺乳头状癌除外）。
j. 存在有临床症状、无法通过引流或其他方法控制的第三间隙积液；筛选前14天内或计划14天内进行局部治疗（引流、腹腔分流、无细胞浓缩腹水回输等）或局部治疗后2周内明显增加。
k. 既往抗肿瘤治疗的毒性反应未恢复至NCI-CTCAE v5.0的0或1级（脱发、2级外周神经毒性、疲劳等研究者认为无安全风险的慢性稳定毒性除外）。
l. 既往接受过免疫治疗药物，因≥3级免疫相关不良事件（内分泌疾病除外）停药；或因≥2级心肌炎/复发性2级肺炎停药。
m. 存在吞咽困难或其他影响口服药物使用的因素（针对含卡培他滨的队列）。
n. 已知二氢嘧啶脱氢酶缺乏（DPD）（针对含卡培他滨的队列）。
5. 治疗史相关排除：
a. 既往接受过针对CLDN18.2的ADC或CAR-T；或既往接受过毒素为拓扑异构酶类的ADC药物治疗。
b. 首次给药前4周内参与过其他临床试验并使用试验用药。
c. 首次给药前4周内接受过抗肿瘤治疗（化疗、放疗、免疫治疗、生物治疗）；2周内接受过小分子靶向治疗、抗肿瘤中药/中成药；2周内接受过骨转移姑息性放疗；6周内接受过亚硝基脲或丝裂霉素C。
d. 给药前4周内接受过重大手术或介入治疗（不包括肿瘤活检、穿刺等），且未充分恢复。
e. 首次给药前14天内系统性使用全身糖皮质激素（强的松>10mg/天或等价剂量）或其他免疫抑制剂（局部、眼部、关节腔内、鼻内、吸入型糖皮质激素；短期预防治疗如造影剂过敏预防除外）。
f. 首次给药前30天内接种过活疫苗或计划接种活疫苗。
g. 首次给药前4周内接受过索立夫定及类似物（针对含卡培他滨的队列）。
h. 首次给药前2周内或5个半衰期内接受强CYP3A4抑制剂/诱导剂，或强CYP2D6抑制剂。
6. 妊娠期、哺乳期女性，或筛选期血妊娠检查结果为阳性的女性。
7. 依从性差，预期无法配合完成试验流程或研究者认为不适合参加研究的其他参与者。
研究中心：（全国多中心）
北京、福建、甘肃、江苏、辽宁、内蒙古、青海、上海、山东、四川