妥拉美替尼NRAS突变黑色素瘤多线III期临床试验

药物介绍
妥拉美替尼（HL-085）为口服胶囊制剂，规格3mg/6mg，推荐剂量12mg每日两次口服，28天为一个治疗周期，直至疾病进展、不可耐受毒性等终止治疗。

药物作用机制
妥拉美替尼是高选择性MEK抑制剂，可特异性抑制NRAS突变下游的MEK激酶活性，阻断RAS/RAF/MEK/ERK信号通路，抑制肿瘤细胞增殖与存活，用于NRAS突变晚期黑色素瘤治疗。

研究基本信息
药物名称妥拉美替尼胶囊（HL-085）
适应症黑色素瘤

用药方案详情
试验为随机对照III期研究，试验药组为妥拉美替尼，对照组为研究者选择的联合化疗
研究阶段III期

患者权益
1. 免费使用研究药物妥拉美替尼或对照化疗方案
2. 免费享受研究相关全套医学检查与基因检测
3. 全程专业医疗团队监测随访保障安全
4. 完成首次用药后可获得项目补助
5. 获得NRAS突变黑色素瘤前沿靶向治疗机会

入选重点
✅ NRAS突变阳性无法手术切除III期或IV期黑色素瘤
✅ 既往免疫治疗失败或无法耐受，ECOG 0-1分
✅ 符合RECIST 1.1标准，具备可测量病灶
❌ 既往接受过MEK抑制剂治疗
❌ 存在有症状或未控制的脑转移、脑膜转移

入选标准
1) 18 周岁以上（含）男性或女性患者；
2) 经组织学或细胞学确诊的无法手术切除的 III 期或转移性 IV 期黑色素瘤患者；
3) 既往经免疫治疗失败或者无法耐受免疫治疗；
4) 基线时能够提供 NRAS突变阳性的检测报告，并提供足够的组织学标本供中心实验室基因检测；
5) 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1 版）存在至少一个可测量病灶；
6) ECOG 评分为 0-1 分；
7) 预期生存期大于 3 个月；
8) 研究治疗首次用药前至少 4 周内未接受任何大手术（基线肿瘤活检除外）或发生严重创伤；
9) 开始给药前 7 天内进行的超声心动图确定：左心室射血分数（LVEF）≥50%；
10) 开始给药前 7 天内进行的实验室检查结果满足以下标准：血常规 :绝对中性粒细胞计数≥1.5×109/L；血小板计数≥实验室正常值范围下限；血红蛋白≥90 g/L。注：首次给药前 14 天在无需输血或使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、血小板生成素（TPO）、白细胞介素-11（IL-11）、促红细胞生成素（EPO）等支持治疗情况下，血液学检查指标仍能维持以上数值。
血生化:总胆红素（TBIL）≤2.5×ULN（对于 Gilbert 综合征患者，总胆红素≤5×ULN）；血清肌酐≤1.5×正常值上限（ULN）或 Cockroft-Gault 公式计算的肌酐清除率＞60 mL/分钟；天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和碱性磷酸酶（ALP）≤2.5×ULN；并发肝转移者，AST、ALT≤5.0×ULN 和 ALP≤6.0×ULN；并发骨转移者，ALP 可以＞2.5×ULN；白蛋白（ALB）≥30g/L。
凝血功能:凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN 或活化部分凝血酶时间（APTT）≤1.5×ULN。
其他:肌酸磷酸激酶（CK）≤1×ULN；肌钙蛋白（cTnI/T）≤1×ULN。
11) 能够理解并自愿签署书面知情同意书（ICF）；
12) 受试者必须自愿并能完成研究程序和随访检查；

排除标准
1) 首次接受研究药物前接受过以下治疗：①首次给药前 4 周内或者药物5 个半衰期内（以较长者为准）接受过化疗、靶向治疗或其他试验药物治疗；②首次给药前 4 周内接受过免疫治疗及生物治疗；③首次给药前 2 周内接受过国家药品监督管理局（NMPA）批准的具有抗肿瘤作用的中成药。首次给药前 2 周内进行过骨转移的姑息性放疗的受试者除外（但是首次给药前 2 周内接受过骨髓照射面积≥30%治疗不允许入组）；
2) 既往抗肿瘤治疗毒性反应尚未得到恢复（恢复至≤1 级或基线水平，但脱发、免疫检查点抑制剂引起的仅需要使用甲状腺激素替代治疗且病情稳定的无症状甲状腺功能减低除外）。
3) 患者同时使用其他抗肿瘤药物伴随治疗（激素治疗可以接受）；
4) 有症状或未经治疗的脑转移、脑膜转移或脊髓压迫受试者；
5) 研究给药前 6 个月内，出现以下任一情况：心肌梗死、重度/不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、症状性充血性心力衰竭、需要用药的严重心律不齐、难以控制的高血压、脑血管意外事件、短暂性脑缺血发作、糖尿病酮症酸中毒、深静脉血栓形成或症状性肺栓塞；
6) 筛选时 Bazetts 公式校正的 ECG QTcB≥480msec，或有先天性长 QT 综合征病史；
7) 既往或目前有视网膜疾病，或筛选时有视网膜静脉阻塞的危险因素；
8) 既往或目前存在CK升高相关的神经肌肉类疾病；
9) 既往或目前存在间质性肺病或间质性肺炎；
10) 未得到控制的伴随疾病或感染性疾病；
11) 开始研究治疗前 4 周内，出现3 级出血症状；
12) 无法吞咽胶囊或存在妨碍药物吸收的胃肠道疾病；
13) 正在接受并且不能停用影响CYP同工酶的药物；
14) 过去 5 年内有恶性肿瘤病史（已治愈的除外）；
15) 人免疫缺陷病毒抗体阳性、梅毒抗体阳性、HCV RNA阳性、HBV DNA阳性；
16) 既往曾接受过特异性 MEK 抑制剂的患者；
17) 已知对研究药物或拟用化疗药物或类似物过敏的患者；
18) 同种异体骨髓移植或器官移植病史；
19) 妊娠或哺乳期女性，或不愿采取有效防护措施的育龄受试者；
20) 研究者评估不适合参与研究的其他情况
研究中心：（全国多中心）
北京、河北、山西、内蒙古、辽宁、吉林、黑龙江、上海、江苏、浙江、福建、河南、湖北、湖南、广东、广西、四川、云南、新疆