BNT327双抗联合化疗 一线三阴乳腺癌 Ⅲ期临床试验

药物介绍： BNT327（原PM8002）是一款靶向PD-L1与VEGF的双特异性抗体药物，属于创新型生物制品。该药物最初由中国生物科技公司普米斯自主研发，2023年被德国BioNTech公司收购获得全球权益，并于2025年与百时美施贵宝达成总价值超90亿美元的全球共同开发和商业化合作协议。BNT327拟用于治疗多种晚期实体瘤，临床研究数据显示其在广泛期小细胞肺癌一线治疗中客观缓解率（ORR）达85.4%，疾病控制率（DCR）为97.9%；在局部晚期或转移性三阴性乳腺癌一线治疗中疾病控制率（DCR）达95.2%。目前该药物正处于临床开发阶段。

药物机制： BNT327的作用机制是通过其双特异性抗体结构同时阻断PD-1/PD-L1免疫检查点通路和VEGF/VEGFR血管生成通路，实现协同抗肿瘤效果。药物分子由人源化的抗PD-L1单域抗体（VHH）融合到含有Fc-沉默突变的抗VEGF-A IgG1抗体上构成，分子量较小有助于肿瘤组织渗透。一方面，它结合PD-L1并阻断PD-1/PD-L1相互作用，解除该通路介导的免疫抑制作用，活化细胞毒性T淋巴细胞；另一方面，它中和VEGF，抑制血管内皮细胞增殖和新生血管形成，阻断肿瘤血供。这种双重作用还能改善肿瘤微环境，提高免疫细胞浸润，进一步增强抗肿瘤免疫应答。

研究基本信息
试验分期：Ⅲ期
适应症：局部复发性不宜手术或转移性PD-L1阴性三阴性乳腺癌（TNBC）或ER低表达、HER2阴性乳腺癌一线
试验名称：一项在既往未经治疗且因PD-L1阴性而不适合接受PD(L)1治疗的局部复发不可手术或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)患者中比较BNT327联合化疗与安慰剂联合化疗的多中心、随机、双盲、III期试验

用药方案详情
试验组：BNT327（PM8002注射液）+TPC（吉西他滨+卡铂/艾立布林/紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇）
对照组：安慰剂+TPC（吉西他滨+卡铂/艾立布林/紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇），21天/28天为一周期给药

患者权益
1. 可免费获得试验药物及相关检查治疗
2. 有机会接受PD-L1/VEGF-A双靶点联合化疗治疗
3. 获得专业医疗团队全程随访管理
4. 试验相关药物及检查费用由试验方承担
5. 参与研究可助力新型抗肿瘤药物研发

入选重点
✅ 18岁以上，局部复发不可手术/转移性三阴乳腺癌，PD-L1 CPS≤10
✅ 既往未接受过晚期全身治疗，新辅助/辅助治疗后复发需间隔≥6个月
✅ 有可测量病灶，ECOG 0-1分，器官功能符合要求
❌ 既往接受过PD(L)-1/VEGF双特异性抗体治疗
❌ 存在未治疗/症状性中枢神经系统转移，或活动性间质性肺病

入选标准
1 给予知情同意时≥18岁的成年人。如果当地法律规定同意年龄更高，则将遵循当地法律。
2 根据肿瘤PD-L1表达状态，认为不适合接受单特异性PD(L)1靶向免疫治疗+化疗联合治疗。必须在随机化前获得并记录有效的肿瘤PD-L1表达检测结果。必须使用CPS评分评估肿瘤PD-L1状态，并使用申办者规定的、获批的诊断试验方法进行测定。PD-L1 CPS结果将用于排除有肿瘤PD-L1表达（CPS≥10）且可能有资格接受含帕博利珠单抗的单特异性PD(L)1靶向免疫治疗的患者。
3 作为标准治疗的一部分，在试验筛选前记录证实为局部复发性不宜手术或转移性TNBC，或ER低表达、HER2阴性乳腺癌（ER和/或PgR 1%-10%，HER2 IHC 0、1+或2+且HER2基因扩增FISH阴性）。•经研究者判定，ER低表达、HER2阴性乳腺癌患者必须不适合接受基于内分泌疗法的治疗。根据ASCO/CAP指南定义TNBC状态，如下所示：• ER阴性状态定义为通过IHC检测，肿瘤细胞中ER阳性比例低于1%，与染色强度无关。• PgR阴性状态定义为通过IHC检测，肿瘤细胞中PgR阳性比例低于1%，与染色强度无关。• HER2阴性状态由以下方式确定： − IHC 0，定义为未观察到染色或不完整膜染色且微弱/几乎察觉不到，且在浸润性肿瘤细胞的≤10%以内，或− IHC 1+，定义为不完整的膜染色且微弱/几乎察觉不到，且在浸润性肿瘤细胞的>10%，或− IHC 2+，定义为>10%的浸润癌细胞呈现弱至中度完整细胞膜染色，且FISH阴性（基于单探针平均HER2拷贝数<4.0信号/细胞），或双探针HER2/17号染色体着丝粒探针（CEP17）比值<2.0且平均HER2拷贝数<4.0信号/细胞(Wolff et al.2023)。注意，最初被诊断为激素受体阳性和/或HER2阳性乳腺癌的患者，必须通过局部复发或远处转移部位的肿瘤活检进行组织学确认，确诊为TNBC。•既往未在局部晚期不可切除/转移性状态下接受过全身治疗（包括免疫治疗或内分泌治疗）。•如果I–III期乳腺癌患者完成（新）辅助治疗则必须满足在治愈意图的治疗完成（例如，原发乳腺肿瘤手术日期、末次辅助全身治疗给药日期或放疗日期，以最后发生者为准）与首次记录的局部或远处疾病复发之间≥6个月。
4 根据RECIST v1.1，至少有一个可测量病灶作为靶病灶。既往局部治疗（放疗、消融、介入操作等）后的病灶不视为靶病灶。如果既往接受过局部治疗的病灶是唯一的靶病灶，则必须提供影像学证据证明疾病进展（单个骨转移或单个中枢神经系统转移不应视为可测量病灶）。
5 已在筛选期提供存档或新鲜组织样本（不接受骨活组织检查、细针穿刺活检以及胸膜液或腹膜液样本；只有一个靶病灶的患者无资格参加试验）。应提供最近从患者转移部位采集的FFPE肿瘤样本（不超过筛选前5个月；首选组织块）。如果研究者认为转移部位活检在医学上不可行，则在与医学监查员讨论并达成一致后，可使用原发性乳腺肿瘤组织。有关组织取样和处理要求，请参阅实验室手册。如果无法获得存档肿瘤样本，则如果医学上可行，患者必须接受新鲜活检，才有资格参加试验。
6 ECOG PS评分为0或1。
7 具有充分的器官功能，定义如下：•血液系统：−中性粒细胞绝对计数≥1.5 × 109/L−血小板计数≥100 × 109/L−血红蛋白≥90 g/L或5.6 mmol/L。•肝功能：−胆红素o总胆红素 ≤1.5 × ULN。o伴有Gilbert综合征，总胆红素<3 mg/dL，且直接胆红素 ≤ULN。注：Gilbert综合征必须恰当地记录为既往医学史。−丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶o无肝转移的患者：≤2×ULN。o肝转移患者：≤5×ULN。−白蛋白 ≥3.0 g/dL。•肾功能：−肌酐清除率≥50 mL/min。Cockcroft-Gault公式：[(140 –年龄）×体重(kg）×（0.85，仅限女性)]/[72 ×肌酐(mg/dL)]（肌酐单位转换：1 mg/dL=88.4 µmol/L）。注意，在将使用吉西他滨与卡铂联合治疗的患者中，肌酐清除率应 ≥60 mL/min。•尿蛋白定性≤1+。如果尿蛋白定性≥2+，则需要进行24小时尿蛋白定量检测。如果24小时尿蛋白结果<1g，患者可入组。•凝血功能：国际标准化比值或凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间 ≤1.5×ULN，除非患者正在接受抗凝治疗，只要凝血酶原或活化部分凝血活酶在抗凝剂预期治疗范围内。
8 POCBP在试验治疗开始前7天内血清β-hCG妊娠检测结果呈阴性。绝经（定义为无其他医学原因的12个月无月经）或永久绝育（经病历验证）的女性将不被视为POCBP，因此不需要进行妊娠检测。
9 POCBP同意从给予知情同意书开始持续至接受pumitamig或安慰剂末次给药后6个月，采取高效避孕措施并要求其男性性伴侣使用屏障避孕方法（首选避孕套）。关于高效避孕方法指南见第13.3.2节。
10 男性受试者不育，或可能具有生育能力（即，未手术[例如，接受过输精管切除术]绝育或非先天性不育）且与有生育能力的伴侣发生性生活，则须同意在试验期间使用避孕套并要求其性伴侣采取高效的避孕措施，该措施应从签署知情同意书开始，持续至接受pumitamig或安慰剂末次给药后6个月。关于高效避孕方法指南见第13.3.2节。
11 同意在试验期间（从签署知情同意书开始直至pumitamig或安慰剂末次给药后6个月）不捐献和/或冷冻保存生殖细胞（精子、卵母细胞、卵子）用于辅助生殖目的。
12 在开始任何试验特定程序之前，能够根据ICH GCP和当地法律给予知情同意并给予书面同意。
13 愿意并能够遵守计划的访视、治疗计划、计划的试验评估（包括患者完成的日记）和试验的其他要求。这包括其能够理解并遵守试验相关说明。

排除标准
1 在开始试验前接受过下列任何治疗或药物：•既往接受过晚期疾病的全身性抗癌治疗。•既往接受过PD(L)-1/VEGF双特异性抗体治疗。•在开始试验治疗前7天内接受过全身皮质类固醇（剂量大于10 mg/日泼尼松或等效剂量的其他皮质类固醇）。例外：不包括局部、鼻内、眼内、关节内或吸入性皮质类固醇，短期使用（≤7天）皮质类固醇作为预防治疗（例如，预防造影剂过敏）或非自身免疫性疾病（例如，暴露于过敏原引起的迟发型超敏反应）。•在开始试验治疗前4周内接种过减毒活疫苗。•在开始试验治疗前2周内接受过广谱静脉给药抗生素治疗。
2 存在医学、心理或社会状况，研究者认为如果其参加试验，可能损害其健康，或可能妨碍、限制或混淆方案规定的评估或程序，或可能影响方案所述要求的依从性。
3 正在妊娠或哺乳，或计划在试验期间或pumitamig或安慰剂末次给药后6个月内计划妊娠或计划生育。
4 在开始试验治疗前28天内接受过重大器官手术、严重创伤或侵入性牙科手术 （如牙科植入物），或计划在试验期间进行择期手术。允许放置血管输注装置。
5 接受过同种异基因造血干细胞移植或器官移植。
6 存在脊髓压迫或有未经治疗且有症状的、或需要使用皮质类固醇或抗惊厥药物治疗以控制相关症状的中枢神经系统转移。例外情况：治疗过的脑转移灶如果不再有症状且无需使用皮质类固醇或抗惊厥药物治疗（患者必须已从放疗的急性毒性效应中恢复）。
7 过去2年内患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（例如，使用疾病改善药物、皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代治疗（如甲状腺素、胰岛素或用于肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代治疗）不视为全身治疗形式。有自身免疫性病史并有预计复发的患者（如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、血管炎等），除外临床稳定的自身免疫性甲状腺疾病、1型糖尿病、皮肤病（包括银屑病、白癜风或脱发）受试者。
8 在接受试验治疗前2年内患有其他恶性肿瘤。例外：已通过局部治疗治愈的患者外（例如皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌、浅表性或非浸润性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管原位癌、甲状腺乳头状癌和早期前列腺癌）。
9 在试验治疗前6个月内有以下任何心脏疾病：•急性冠脉综合征、冠状动脉搭桥、充血性心力衰竭、主动脉夹层、卒中或其他≥3级心血管和脑血管事件。• NYHA功能分级≥II级心力衰竭或LVEF<50%。•需要临床干预的室性心律失常、二至三度房室传导阻滞或先天性长qt综合征。允许接受治疗的心律失常 qtcf="">480 ms（可根据研究者的判断重复进行心电图检查）。
10 在开始试验治疗前有下列任何高血压或糖尿病：•使用降压药期间高血压不可控（收缩压≥160 mmHg和/或舒张压≥100 mmHg）。•有高血压危象或高血压脑病病史。•糖尿病控制不佳（HbA1C[≥8.5%]或空腹血糖≥13.3 mmol/L[240 mg/dL]且未接受适当治疗和血糖控制的患者）。
11 有严重的未愈合伤口、溃疡或骨折。这包括腹瘘、气管食管瘘、胃肠道穿孔或腹腔内脓肿的病史。受试者如有这些病史必须与筛选访视间隔至少6个月。此外，患者必须曾接受穿孔/瘘和/或导致瘘/穿孔的潜在病变的修复术（或自发愈合）。
12 有严重凝血障碍或其他重大出血风险证据，例如：•有颅内出血或脊髓内出血史。•肿瘤病灶侵犯大血管且具有显著的出血风险。•试验治疗开始前1个月内发生有临床意义的咯血或任何原因的肿瘤出血。
13 治疗性抗凝或抗血小板治疗：•随机化前10天内持续接受治疗性抗血小板或抗凝治疗。•允许预防性使用抗凝剂，如使用低分子量肝素维持静脉通畅，或抗血小板药物，如低剂量阿司匹林（≤100 m g /天）。
14 有无法控制的胸腔积液、心包积液或需要反复引流的腹水（每月一次或更频繁）。允许使用留置导管（例如PleurX）。
15 既往有导致免疫治疗终止的3级或3级以上严重irAE史，或既往抗肿瘤治疗中出现的AE未恢复到1级（根据NCI CTCAE v5.0标准分级）或以下（除非研究者确定某些AE不会给患者带来安全风险，如脱发、2级周围神经病或激素替代治疗下稳定的甲状腺功能减退症）。
16 已知或怀疑对试验治疗（包括其中的任何活性成分或辅料）产生超敏反应。
17 已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史，且CD4+T细胞计数＜350个/µL，并有获得性免疫缺陷综合征（AIDS）定义的机会性感染史。
18 已知有需要积极抗病毒治疗的乙型肝炎病史（除非因接种疫苗或自然感染后康复而具有免疫力，或因接受免疫球蛋白治疗而获得被动免疫）。血清学阳性（HBsAg阳性或除单独的抗HBs外的任何血清学阳性）的个体必须具有低于定量限的乙型肝炎病毒载量。
19 已知有活动性丙型肝炎病毒感染；已完成根治性抗病毒治疗且丙型肝炎病毒载量低于定量限的个体允许入组。
20 弱势个体，即其自愿参加临床试验的意愿可能受到以下预期的过度影响（无论是否合理）：临床试验相关的获益，或若拒绝参与试验会受到高层人员报复。这包括直接参与试验开展的所有申办者、研究中心或第三方（例如CRO、供应商）人员及其家属或受扶养人，以及由研究者监督的所有研究中心工作人员。
21 有上腔静脉综合征或脊髓压迫症状。
22 有活动性或需要使用皮质类固醇治疗病史的非感染性肺炎，或者有活动性间质性肺病或病史。有肺纤维化病史，或当前诊断为严重肺部疾病，如间质性肺炎、尘肺病、化学性非感染性肺炎或其他任何导致肺功能严重受损的疾病的患者。例外：允许既往因放射治疗、化疗或其他因素（如吸烟）引起的无症状性间质性改变。
23 已知结核病史且未成功治疗。
研究中心：（全国多中心）
安徽、福建、甘肃、河北、黑龙江、湖北、湖南、吉林、江苏、江西、辽宁、山东、山西、上海、四川、陕西、广东