XNW28012联合化疗 一线转移性胰腺癌 Ⅰ期临床试验

药物介绍： XNW28012是苏州信诺维医药科技股份有限公司自主研发的一款靶向组织因子（TF）的新一代抗体偶联药物（ADC），注册分类为治疗用生物制品1类。该药物主要针对标准治疗失败或缺乏有效标准治疗的晚期和/或转移性实体瘤，目前重点开发用于治疗既往接受过二线系统性治疗失败的转移性胰腺癌。

药物机制： XNW28012的作用机制是通过其抗体部分高亲和力地特异性识别并结合肿瘤细胞表面高表达的组织因子（TF）。TF是一种跨膜糖蛋白，在多种肿瘤细胞中高表达，但在正常组织的血管内皮细胞中不表达，因此成为ADC药物的理想靶点。药物与TF结合后，被内化进入肿瘤细胞内部，释放所连接的抗微管毒素（细胞毒性药物），从而直接杀伤肿瘤细胞。此外，该药物还能产生“旁观者效应”，即释放的毒素可以扩散并杀伤周围未表达TF或表达水平较低的肿瘤细胞，增强了其抗肿瘤效果。这种靶向递送机制旨在实现对肿瘤细胞的精准打击，同时减少对正常组织的损伤。

研究基本信息
试验分期：Ⅰb/Ⅱ期
适应症：一线转移性胰腺癌

用药方案详情
队列1：XNW28012 1.2/1.4mg/kg 每2周一次，联合奥沙利铂等；

队列2：XNW28012 1.8/2.0mg/kg 每3周一次，联合白蛋白结合型紫杉醇等

患者权益
1. 可免费获得试验药物及相关检查治疗
2. 有机会接受前沿ADC联合方案治疗
3. 获得专业医疗团队全程随访管理
4. 试验相关药物及检查费用由试验方承担
5. 参与研究可助力新型抗肿瘤药物研发

入选重点
✅ 既往未接受过系统治疗的转移性胰腺导管腺癌患者
✅ 年龄≥18岁，ECOG体力状况0-1分
✅ 有符合RECIST 1.1标准的可测量病灶
✅ 首次用药前7天内器官功能符合要求
✅ 预期寿命超过3个月
❌ 存在中枢神经系统转移或癌性脑膜炎
❌ 对ADC类药物或研究药物有严重过敏史
❌ 既往抗肿瘤治疗洗脱期不足
❌ 存在活动性感染或严重基础疾病
❌ 有凝血功能障碍或出血高风险

入选标准
受试者必须符合以下所有入组标准，才具有进入本试验的资格。
1. 经组织学或细胞学确诊的且无法手术切除的晚期恶性实体瘤受试者，具体要求如下：
队列 1和队列 2：既往未接受过系统治疗的转移性胰腺导管腺癌（简称胰腺癌），包括腺鳞癌（接受辅助治疗的胰腺癌患者，至疾病进展时间超过 6个月的患者除外）；
队列 3：既往接受过≤2线以铂为基础的化疗方案且目前为铂敏感复发卵巢上皮癌；
队列 4：既往未接受过系统治疗的复发或转移性宫颈癌（接受辅助化疗、或根治性同步放化疗后，至疾病进展时间超过 6个月的患者除外）；
队列 5：既往未接受过系统治疗的转移性结直肠癌（接受辅助治疗后，至疾病进展时间超过 6个月的患者除外）；
队列 6：既往未接受过系统治疗的复发或转移性头颈部鳞癌（非鼻咽癌）（接受辅助化疗、或根治性同步放化疗后，至疾病进展时间超过 6个月的患者除外）。
2. 在签署知情同意时年龄≥18岁，男女不限。
3. 至少有 1个符合 RECIST 1.1标准的可测量病灶。该区域既往应没有接受过放疗等局部治疗，或者有证据表明该病灶在放疗等局部治疗结束后明确进展。
4. 东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分为 0- 1。
5. 受试者在首次研究治疗前 7天内（未输血或未使用血液制品）器官功能水平必须符合下列要求：
中性粒细胞计数（ANC）≥ 1.5×109/L，血小板计数 ≥ 100×109/L，血红蛋白 ≥ 90g/L；
白蛋白（ALB）≥ 30 g/L；
血清肌酐（Cr）≤ 1.5倍正常值上限或肌酐清除率 ≥ 60 mL/min（使用 Cockcroft-Gault公式计算）；
谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）水平 ≤ 3倍正常值上限（ULN），肝转移受试者应 ≤ 5×ULN；
总胆红素（BIL）≤ 1.5×ULN；梗阻性黄疸引流受试者的总胆红素≤ 2×ULN；Gilbert
综合征受试者的直接胆红素（DBIL）≤ 2×ULN；
国际标准化比值（INR）≤ 1.2（未经抗凝治疗），活化部分凝血活酶时间（APTT）
≤ 1.25×ULN；接受稳定剂量抗凝治疗（如，华法林）≥8周的受试者，其 INR必须≤3。
6. 预期寿命超过 3个月。
7. 有生育能力的女性受试者必须在首次研究治疗前 7天内进行尿妊娠或血清妊娠检查，且结果为阴性。如果尿妊娠检查为阳性或不能确认为阴性，必须进行血清妊娠检查。
8. 在研究期间和末次给予研究药物后 6个月内采用一种经医学认可的高效避孕措施；对于伴侣为育龄期女性的男性受试者，应为手术绝育，或同意在研究期间和末次研究给药后 6个月内采用有效的方法避孕。而且，男性受试者必须同意在研究期间及末次研究给药后 6个月内不能捐精。
9. 经本人同意并已签署知情同意书，愿意并有能力遵从方案所要求的各项研究流程。

排除标准
受试者若符合以下任何一种情况，将不得进入本项研究：
1. 既往对 ADC或单克隆抗体等大分子药物存在严重的输液反应，或者对研究药物（包括 XNW28012和联合治疗的药物）有过敏反应者。
2. 在首次研究药物治疗前既往抗肿瘤治疗的洗脱期不足，定义如下：
化疗或小分子靶向治疗<2周或 5个半衰期，以较短者为准；
大分子单克隆抗体治疗<3周；
激素治疗<3周；
抗肿瘤中成药（说明书中有明确抗肿瘤适应症）<2周；
姑息性放疗<2周，根治性放疗<4周。
3. 任何活动性恶性肿瘤，但本试验中研究的特定癌症和任何已经治愈的局部肿瘤除外，例如：已根除的非侵袭性基底细胞癌或鳞状细胞癌、非侵袭性浅表性膀胱癌、宫颈或乳腺原位癌等。
4. 在首次研究治疗前 4周内接受活疫苗。
5. 首次研究治疗前 1周内使用过粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子或在首次研究治疗前 2周内使用过聚乙二醇化 G-CSF。首次研究治疗前 2周内接受过输血治疗。首次研究治疗前 1周内使用过促红细胞生成素（EPO）或 IL-11。首次研究治疗前 1周内使用过血小板生成素（TPO）。
6. 既往接受抗癌治疗导致的毒性尚未恢复到 CTCAE级别≤1或稳定的受试者，不被认为可能存在安全风险的不良事件除外（例如，脱发或色素沉积）。
7. 既往有脑内动静脉畸形、脑动脉瘤或中风病史（包括筛选前 1个月内发生短暂性脑缺血，但陈旧性脑梗死、无症状脑梗死除外）。
8. 存在以下任何一种血液学危险因素：
已知的凝血缺陷导致出血风险增加；
血管炎引起的弥漫性肺泡出血；
已知的易出血体质；
持续性大出血；
增加危及生命出血风险的创伤；
试验开始前 8周内发生严重颅外伤或颅内手术史。
9. 不能提供用于组织因子（TF）表达检测的肿瘤组织样本，且拒绝接受活检的受试者。
10.存在有显著性临床意义的心血管/脑血管疾病：
不稳定心绞痛史；
筛选前 6个月内发生心肌梗死；
筛选前 6个月内接受血管成形术或心脏支架治疗；
存在纽约心脏病协会（NYHA）分级 3- 4级的充血性心力衰竭病史；
基线期 QTc间期异常（QTcF> 450 ms）；
筛选前 6个月内发生 ≥ 2级或需要临床治疗的室性心律失常和/或 III度房室传导阻滞；
控制不佳的高血压：在使用标准抗高血压治疗时收缩压>160 mmHg或舒张压>100 mmHg；
存在心脏疾病/病史，使得左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）< 50%。
11.存在中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎的受试者。
12.筛选期患有活动性眼部疾病，既往患有瘢痕性结膜炎、角膜云翳的受试者；存在CTC AE级别≥2级的青光眼的受试者。
13.存在中毒性表皮坏死松解症（TEN）或 Steven Johnson综合征的病史。
14.首次研究治疗前 4周之内进行过大手术，但微创手术除外（如，经外周静脉穿刺置入中心静脉导管操作[PICC]）。
15.活动性乙型肝炎（HBsAg和/或 HbcAb阳性但 HBV DNA<500 IU/mL可以纳入）、活动性丙型肝炎（HCV抗体阳性但 HCV RNA阴性可以纳入）、HIV抗体阳性的受试者；存在活动性梅毒的受试者。
16.使用抗菌、抗真菌或抗病毒药物：
首次研究药物治疗前 2周内静脉注射抗菌/抗病毒药物，或
首次研究药物治疗前 7天内口服抗菌/抗病毒药物。
17.存在需要治疗的免疫缺陷类疾病或在首次研究治疗前 7天内全身使用皮质类固醇（≥10 mg/d泼尼松或同等药物生理学剂量的其他皮质类固醇）或其他免疫抑制药物治疗的疾病。
18.在首次研究药物治疗前 2周或 5个半衰期（以较短者为准）内接受强 CYP3A4抑制剂或诱导剂，或强 CYP2D6抑制剂。
19.在首次给药前 4周内接受过索立夫定及类似物（如溴夫定）的治疗（针对联合方案中包含氟尿嘧啶及卡培他滨的队列）。
20.存在以下健康状况，包括但不限于：
临床相关的双侧肾积水且不能通过输尿管或经皮引流缓解；
完全胆道梗阻；
存在急性或慢性炎症性皮肤病；
存在炎症性肺部疾病，包括但不限于中度/重度哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）和间质性肺病；
经标准治疗后，糖尿病仍控制不佳（空腹血糖>10 mmol/L）;
影像学显示肿瘤侵犯大血管或与血管分界不清，或者经研究者判断患者肿瘤在治疗期间存在较高的破裂出血或胃肠道/呼吸道瘘风险。
21.首次研究治疗前 4周之内，存在胃肠道梗阻临床症状或体征；慢性腹泻、胃肠道穿孔、瘘管或出血病史；炎症性肠道疾病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。
22.首次研究治疗前 14天内，存在不能控制的需要频繁引流或医疗干预的浆膜腔积液（如胸腔积液、腹腔积液、心包积液等，需要在干预后 2周内进行额外干预，不包括对渗出液行脱落细胞学检测）。
23.孕妇、哺乳期产妇或在研究期间准备怀孕的受试者。
24.存在研究者认为受试者有不利于研究治疗或干扰药物毒性/不良事件判断的疾病；或者存在酒精、药物的滥用；或者经研究者判断，在研究过程中依从性不足的受试者。
研究中心：（全国多中心）
北京、重庆、福建、广东、黑龙江、河南、湖北、江苏、江西、山东、四川、陕西、浙江