HX15001注射液 溃疡性结肠炎 IIa期临床试验

药物介绍

HX15001 注射液是华深智药（Helixon）自主研发的一款抗 TL1A 单克隆抗体，属于 1 类治疗用生物制品。它主要针对中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）等免疫介导的炎症性肠病（IBD）进行开发。目前该药在中国已进入 II 期临床试验阶段（登记号 CTR20260007），正在开展随机、双盲、安慰剂对照的剂量探索与验证研究，旨在评估其在患者中的安全性、耐受性及初步疗效。

药物机制

HX15001 的作用机制是靶向并阻断 TNF 样配体 1A（TL1A）。TL1A 是肿瘤坏死因子（TNF）超家族成员，在溃疡性结肠炎患者的肠道黏膜中高表达。当 TL1A 与其受体 DR3 结合后，会激活 Th1、Th17 等促炎免疫细胞，并促进 TNF-α、IL-6 等炎症因子释放，导致肠道屏障损伤。HX15001 作为单抗，能精准结合 TL1A，切断这条异常的信号通路，从上游抑制炎症级联反应，从而减轻肠道组织损伤并促进黏膜愈合。

研究基本信息
试验分期：Ⅱ期
试验名称：一项随机、双盲、安慰剂对照的 IIa 期临床试验以评估 HX15001 注射液在中、重度活动性溃疡性结肠炎患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步有效性
适应症：溃疡性结肠炎

用药方案详情
B1组：第0周300mg皮下注射，第2、6周150mg皮下注射；B2组：第0周750mg静脉输注，第2、6周300mg皮下注射；B3组：第0周1050mg静脉输注，第2、6周600mg皮下注射

入选重点
✅ 年龄18~80周岁，体重≥40kg
✅ 确诊UC至少12周，改良Mayo评分4~9分
✅ 内镜评分≥2分，疾病累及范围距肛缘≥15cm
✅ 既往对至少1种UC治疗应答不足或不耐受
❌ 存在暴发性结肠炎、中毒性巨结肠等严重肠道并发症
❌ 合并克罗恩病、感染性结肠炎等其他类型肠炎

入选标准
受试者符合以下所有条件者，方可入组本临床研究：
1.受试者签署知情同意书、并对试验内容、过程及可能出现的不良反应充分了解、并注明签署日期；
2.年龄 18~ 80周岁（包括 18、80周岁）的男性或女性；
3.体重≥40 kg；
4.筛选前至少 12周有书面记录已确诊溃疡性结肠炎。原始病史资料中应保存内镜报告和组织学报告，如果没有，可接受筛选期的内镜报告和组织学报告可作为原始记录；
5.中度至重度活动性疾病[改良 Mayo评分（便血、排便次数和内镜发现）：4-9，Mayo内镜评分≥2，中心阅片得出的内镜评分将用于计算改良 Mayo评分]；且筛选时疾病累及范围距离肛外缘≥15cm；
6.广泛性结肠炎病史≥8年或仅局限于左半结肠受累≥10年的受试者必须：在研究药物首次给药前 1年内有完整的结肠镜检查，以评估是否存在异型增生或在筛选期间进行完整的结肠镜检查，并进行异型增生的活检作为基线内镜检查；
7.受试者需满足下列标准中至少一项：
在既往治疗中，对以下至少一种治疗有应答不足(定义为无应答或失应答或无法耐受)记录的受试者：氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物疗法、S1P受体调节剂和/或 JAK抑制剂。
a.氨基水杨酸应答不足定义口服 5-ASA（≥2.4 g/日）至少 4周，仍出现持续活动性疾病的体征和症状。无法耐受包括（但不限于）头痛、肝功能检查异常、腹痛腹泻、恶心呕吐、皮疹、白细胞减少等。
b.糖皮质激素(CS)应答不足定义为糖皮质激素耐药(即，当前或既往接受至少 2周的口服泼尼松≥40mg/日，或至少 2周的布地奈德≥9mg/日，或至少 2周的倍氯米松≥5mg/日后仍持续存在活动性疾病的体征和症状)或糖皮质激素依赖性(在无活动性疾病的情况下，至少两次尝试将皮质类固醇逐渐减量至≤10 mg/日口服泼尼松（或等效剂量的糖皮质激素）失败，或无法将口服布地奈德逐渐减量至≤ 6 mg/日，或停用糖皮质激素后 3个月内复发)。糖皮质激素无法耐受包括(但不限于)库欣综合征、骨质减少/骨质疏松症、高血糖症、失眠、感染。
c.免疫抑制剂应答不足定义为至少 8周硫唑嘌呤 1.5至2.5mg/kg/日治疗，或至少 8周巯嘌呤 0.5至 1.5mg/kg/日治疗后仍持续存在活动性疾病的体征和症状免疫抑制剂无法耐受包括(但不限于)恶心/呕吐、腹痛、胰腺炎、肝酶异常、淋巴细胞减少症、感染。
d.生物制剂应答不足定义为：
以下产品的药物说明书中所述的完整疗程诱导治疗后初次无应答者：
抗 TNF-α单抗：英夫利西单抗或等效生物仿制药至少 8周(第 0、2和 6周≥5mg/kg静脉给药)；阿达木单抗或等效生物仿制药至少 8周(160mg皮下给药，随后 80mg皮下给药，随后 40mg皮下给药，至少间隔 2周给药)；戈利木单抗至少 8周(200mg皮下给药，随后 100mg皮下给药，至少间隔 2周给药)；
抗整合素药物：维多珠单抗至少 8周(第 0、2和 6周300mg静脉注射给药)；
抗 IL-12/IL-23药物：乌司奴单抗至少 8周(使用基于体重的剂量单次 IV给药，体重≤55kg的受试者为260mg;体重＞55kg且≤85kg的受试者为 390mg;体重＞85kg的受试者为 520mg)；
失应答定义为完整疗程的诱导治疗后出现初次应答，随后在维持治疗期间症状复发(尽管临床获益未到达标准的药物停用)。
无法耐受包括(但不限于)输液相关反应、严重机会性感染、恶性肿瘤。
e. JAK抑制剂应答不足定义为根据托法替布的药物说明书进行至少一个完整疗程的诱导治疗(至少 8周)，或根据filgotinib的药物说明书进行至少一个完整疗程的诱导治疗(至少 10周)，或根据乌帕替尼的药物说明书进行至少一个完整疗程的诱导治疗(8周)后仍持续存在活动性疾病的体征和症状或在维持治疗期间症状复发。JAK抑制剂治疗无法耐受包括(但不限于)严重感染、恶性肿瘤、深静脉血栓形成或主要不良心脏事件增加。
f. S1P受体调节剂应答不足定义为根据奥扎莫德的药物说明书进行至少一个完整疗程的诱导治疗(至少 12周)后仍持续存在活动性疾病的体征和症状或在维持治疗期间症状复发。奥扎莫德治疗无法耐受包括(但不限于)严重感染、肝酶异常、心脏异常、淋巴细胞减少症。
8.如果受试者筛选时正在使用以下治疗 UC的药物，在随机分组前口服氨基水杨酸(如美沙拉嗪、奥沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶、巴柳氮治疗等)至少 2周保持稳定剂量，或在随机分组前口服全身作用激素(如泼尼松≤20mg/日，布地奈德≤9mg/日，倍氯米≤5mg/日或等效剂量的激素治疗)稳定治疗至少 2周，或在随机分组前硫唑嘌呤或 6-巯基嘌呤稳定治疗至少 4周；
9.受试者（包括伴侣）同意自筛选至研究结束遵守规定的避孕要求；
10.受试者必须愿意理解并遵守研究程序和限制，有能力按计划完成试验，并能够与研究人员进行有效沟通。

排除标准
受试者符合以下任何一项即被排除：
1.当前存在暴发性结肠炎、中毒性巨结肠或肠穿孔证据，或近期有暴发性结肠炎、中毒性巨结肠或肠穿孔病史（6个月内）；
2.既往结肠切除术（部分切除术或全结肠切除术）或研究者评估受试者可能需要在试验期间接受溃疡性结肠炎外科手术治疗；
3.既往或当前诊断为克罗恩病（CD）、腹腔/腹腔内/肛周瘘和/或脓肿、未定型结肠炎、未分类 IBD、显微镜下结肠炎、缺血性结肠炎、感染性结肠炎、放射性结肠炎、活动性憩室病或可能混淆有效性评估的其他类型的结肠炎或肠炎；
4.当前存在尚未完全切除的轻度或重度结肠性异型增生、腺瘤、腺瘤性息肉或肿瘤风险。既往有腺瘤性息肉病史的患者，若息肉已完全切除（病历记录），且在筛选期的结肠镜和组织学检查无息肉残留且无异型增生证据，则符合入组条件；
5.合并原发性硬化性胆管炎或自身免疫性肝炎的受试者；
6.筛选访视前 5年内有恶性肿瘤病史，但经过充分切除治疗且无复发的非转移性基底细胞癌或鳞状细胞癌或原位宫颈癌除外；
7.筛选前 6周内进行过任何大手术或计划在研究期间进行任何手术，除非研究者评估后判定不会增加患者风险，或者不会影响患者接受研究治疗和参加研究的依从性；
8.存在任何可能妨碍内镜评价的状况；
9.存在不稳定或控制不佳的疾病，包括但不限于心脑血管、呼吸、胃肠道(UC除外)、肝脏、肾脏、内分泌、血液系统、神经或精神系统疾病，且可能会影响研究中患者安全性或对有效性评估造成混杂影响。排除需要接受全身性糖皮质激素来治疗非 UC疾病(使用糖皮质激素治疗中重度哮喘、肾上腺功能不全或移植术后)及有外周静脉通路的患者；
10. 12导联心电图显示可能影响受试者安全或研究结果解释的临床相关异常。如果基线未校正 QT间期>450，则应使用 Fridericia方法对该间期进行心率校正，并将得到的 QTcF用于决策和报告。如果 QTc超过 450msec（男性）/460msec（女性），或 QRS超过120msec，心电图应再重复 2次，并应使用 3个 QTc或 QRS值的平均值来确定受试者的资格。
11.实验室检查结果存在以下任何一项:
a)血红蛋白(Hgb) ＜ 8.0 g/dL（80 g/L）
b)白细胞(WBC) ＜ 2,500/mm3（2.5 x 109/L）
c)中性粒细胞 ＜ 1,000/mm3（1 x 109/L）
d)血小板 ＜ 100,000/mm3（100 x 109/L）
e)血肌酐 ＞ 2倍正常上限（ULN）
f)血谷丙转氨酶(ALT)或血谷草转氨酶(AST) ＞ 2倍 ULN
g)总胆红素＞ 1.5倍 ULN
h)研究者认为可能会使受试者参与本研究面临不可接受风险的其他任何实验室检查结果。
12.筛选前 1年内有酒精、药物或化学品滥用史；
13.在随机化（第 1天）前 3个月内或计划在研究期间接种活疫苗或减毒活疫苗；
14.过去 3个月内发生过任何严重细菌感染的受试者（经抗生素治疗且已痊愈者除外），或患有任何慢性细菌感染（如慢性肾盂肾炎、骨髓炎、支气管扩张症）的受试者；
15.在随机化（第 1天）前 30天内有艰难梭菌感染，规范抗生素治疗两周，可复筛；
16.存在已知的活动性侵袭性真菌感染（如组织胞浆菌病）或寄生虫感染；
17.过去 60天内（包括筛选期间）诊断为巨细胞病毒（CMV）结肠炎；仅当临床高度怀疑为 CMV以及确定是否需要治疗时，才需要在筛选评价期间采用结肠活检样本经实验室检查确认 CMV；
18.筛选前 2个月内才痊愈的带状疱疹再激活或巨细胞病毒（CMV）感染受试者；
19.存在活动性细菌或病毒感染的受试者，包括筛选期间检测出人类免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎（Hepatitis B）、丙型肝炎（HepatitisC）感染或梅毒螺旋体感染证据的受试者。接受过丙型肝炎治疗且≥1年无复发的受试者允许入组；
20.筛选期间或筛选前 3个月内结核病（TB）阳性，定义为：
a.有活动性结核病史；
b.目前存在活动性结核病的症状、存在影像学或实验室检查证据；
c.未经治疗的潜伏性结核感染。结核筛查检测呈阳性且提示潜伏性结核感染的受试者，将无资格参与本研究，除非没有与 TB一致的症状，在随机分组前接受至少 2周适当预防治疗疗程，可以接受带药入组。接受的预防治疗后已知未暴露于活动性TB病例。筛选期间或筛选前 3个月内进行的胸部 X线检查未显示活动性 TB的证据。
21.使用获批的 UC治疗：随机化前 2周内使用 JAK抑制剂（如托法替布、乌帕替尼、菲格替尼）治疗，或 8周内使用抗-TNF制剂（如阿达木单抗、英夫利昔单抗），或 10周内使用过 S1PR调节剂（如奥扎尼莫德），或 8周内使用过维多珠单抗和 12周抗 IL-12/23制剂（如乌司奴单抗）需排除；
22.随机化前 30天内使用过其他研究性化学药物；随机化前 8周内、或 5个半衰期内（以较长者为准）使用过其他研究性生物制剂；
23.在随机化前 2周内或研究期间接受 IV皮质类固醇治疗；
24.在随机化前 4周内或研究期间接受皮质类固醇灌肠剂或随机化前2周内接受皮质类固醇栓剂和/或局部用（直肠）5-氨基水杨酸（5-ASA）制剂治疗；
25.在随机化前 2周内或研究期间使用局部用直肠传统药物（例如，中药）、草药灌肠剂或栓剂治疗；
26.在随机化前 4周内或 5个半衰期（以时间较长者为准）或筛选期间接受他克莫司、甲氨蝶呤、环孢素、吗替麦考酚酯、来氟米特、沙利度胺等免疫抑制剂治疗；
27.在随机化前 2周内或筛选前一个月以内接受特殊疗法：免疫吸附疗法、益生菌、粪便移植等；
28.在随机化前 2周内或筛选期间接受非甾体抗炎药（NSAIDs）(如阿司匹林＞100mg/日)；
29.筛选前 1个月内接受过免疫球蛋白或血液制品治疗，或在研究过程中可能需要此类治疗的任何状况。

研究中心：（全国多中心）
安徽、北京、福建、广东、河北、河南、湖北、湖南、吉林、江苏、辽宁、内蒙古、山东、四川、陕西、新疆、浙江